Metoda uogólnionych najmniejszych kwadratów (GLS, ang. generalized least squares) – to metoda estymacji parametrów modelu regresji stanowiąca rozszerzenie klasycznej metody najmniejszych kwadratów (OLS).  GLS znajduje zastosowanie wtedy, gdy błędy modelu mają nierówne wariancje lub są ze sobą skorelowane, przez co klasyczne założenia OLS dotyczące struktury błędów nie są spełnione .

W klasycznej regresji OLS zakłada się m.in., że wariancja składnika losowego jest stała (homoskedastyczność) oraz że błędy poszczególnych obserwacji nie są ze sobą skorelowane. W praktyce założenia te mogą być naruszone, np. wskutek heteroskedastyczności lub autokorelacji. GLS uwzględnia takie zależności poprzez wykorzystanie macierzy wariancji-kowariancji błędów. Dzięki temu estymacja parametrów uwzględnia zarówno zróżnicowanie wariancji błędów, jak i ich wzajemne powiązania.

Skuteczność GLS zależy w dużej mierze od trafnego określenia struktury błędów, ponieważ błędna specyfikacja tej struktury może pogorszyć jakość estymacji. GLS znajduje zastosowanie m.in. w analizie regresji, analizie szeregów czasowych, danych panelowych i przestrzennych oraz w innych sytuacjach, w których obserwacje nie są niezależne lub ich wariancje są zróżnicowane. Przykładowo, w danych ekonomicznych obserwacje z kolejnych okresów mogą być ze sobą skorelowane, co stanowi typowy przypadek zastosowania GLS.

GLS nie jest jednak bezpośrednim zamiennikiem metody największej wiarygodności, ponieważ obie metody opierają się na innej logice estymacji i mogą być stosowane w różnych typach modeli.  Najważniejszą różnicą między OLS i GLS jest to, że GLS jawnie uwzględnia złożoną strukturę wariancji i kowariancji błędów modelu.  Metodę GLS i jej odmiany można stosować m.in. w środowisku R, Stata oraz innych pakietach statystycznych obsługujących złożone modele regresyjne.